Gallsyror är viktiga för nedbrytningen av kolesterol och upptaget av fetter. Dessutom kan gallsyror ha andra betydande effekter på hälsan och påverka lever, tarm, immunsystem och sköldkörtel.
I den första artikeln om gallsyror, Vad är gallsyror och vilka funktioner har de i människokroppen? så tittade vi lite närmare på vad gallsyror är för något, hur de bildas och dess funktioner i kroppen. I denna artikel tänkte jag att vi ska undersöka gallsyrornas effekt på vår hälsa.
Gallsyror och dess effekt på vår hälsa
Förutom att utgöra den primära vägen för nedbrytningen av kolesterol och reglera kolesterolhomeostasen, underlättar gallsyror absorptionen av lipider inklusive fettlösliga vitaminer i tunntarmen (1, 2). Gallsyror kan dessutom påverka tarmmikrobiotans sammansättning och tarmslemhinnans vitalitet (3, 4), vilket kan ha betydande effekter på vår hälsa. Vidare kan gallsyrorna påverka sköldkörtelhormonerna (5), som reglerar kroppens ämnesomsättning. Störningar i gallsyrametabolismen kan bland annat ge upphov till kolestatiska leversjukdomar, fettleversjukdom (ökad mängd fett i levern), dyslipidemi (fettrubbning), hjärt-kärlsjukdomar och diabetes (6).
Gallsyror och levern
Levern är kroppens största körtel och sitter skyddad under höger revbensbåge. Detta mångsidiga organ har många uppgifter att sköta. Förutom att bilda kolesterol, galla och gallsyror, ska den rena allt blod från tarmen och ta hand om de gifter som kommit in i kroppen. Den har även som uppgift att ta upp och omvandla energin från födan, lagra socker, fett, fettlösliga vitaminer och järn, reglera blodsockernivån och bilda proteiner som behövs för att koagulera blodet. Förutsättningen för att levern ska kunna utföra alla dessa krävande uppgifter, är att den är frisk och fungerar som den ska.
Kolestatiska och autoimmuna leversjukdomar
Det finns en koppling mellan gallsyror och kolestatiska leversjukdomar. Kolestas (gallstas) definieras som en minskning av gallflöde på grund av försämrad utsöndring av hepatocyter (leverceller) eller obstruktion (hinder) av gallflöde genom intra- eller extrahepatiska gallkanaler. Med andra ord så innebär kolestas ett försämrat flöde av galla någonstans mellan levercellerna (som producerar galla) och tolvfingertarmen (den första delen av tunntarmen).
Kolestas kan ta sig i uttryck i form av bland annat trötthet, pruritus (klåda) och i sin mest uppenbara form gulsot, men många har inga symptom alls till en början (7). Fettmalabsorption med steatorré (fettrik avföring) och malabsorption av fettlösliga vitaminer förekommer endast vid långvarig kolestas (7). Det som är särskilt bekymmersamt med kolestas är att det leder till ackumulering av gallsyror i levern, vilket kan resultera i oxidativ stress, inflammation, apoptos (programmerad celldöd) och fibros (bindvävsinlagring) (36).
Exempel på kolestatiska leversjukdomar är primär biliär cirros (PBC), primär skleroserande kolangit (PSC) (7). Primär biliär cirrhos (PBC) är en kronisk inflammatorisk leversjukdom som långsamt förstör de små och medelstora gallgångarna (rörliknande strukturer som transporterar galla) i levern (8). Följden blir då att galla inte kan utsöndras i tarmen som det ska, utan stannar kvar och orsakar skador i levervävnaden. Namnet primär biliär cirros är en kvarleva från förr i tiden, då diagnosen först kunde ställas när cirros (skrumplever) inträtt, men idag går det att ställa diagnosen långt innan cirros-stadiet (8). Primär skleroserande kolangit (PSC) är en liknande leversjukdom, men skadar gallgångarna både inuti och utanför levern (7).
Precis som autoimmun hepatit (AIH), anses både PBC och PSC vara autoimmuna leversjukdomar. (9). Autoimmunitet är den process där immunsystemet reagerar mot kroppens egna vävnader. Genetiska och miljömässiga faktorer kan spela en roll i utvecklingen av dessa autoimmuna leversjukdomar, där möjliga miljömässiga triggers kan inkludera infektioner, kemikalieexponering o.s.v. Liksom många andra autoimmuna tillstånd är autoimmun leversjukdom associerad med en rad andra sjukdomar som anses ha en autoimmun patogenes (9). Som vi snart ska se finns det en koppling mellan gallsyror, kolestas, autoimmun leversjukdom och tarmhälsan.
Gallsyror, leversjukdom och tarmhälsa
Som tidigare nämnts så utsöndras gallsyror med gallan i samband med intag av måltid för att främja absorptionen av lipider (fetter och fettliknande ämnen) inklusive fettlösliga vitaminer (vitamin A, D, E, K) i tunntarmen (1, 2). Vid kolestas, d.v.s. ett försämrat flöde av galla någonstans mellan levern och tolvfingertarmen, så minskar förmågan att tillgodogöra sig fettlösliga vitaminer, vilket också är förklaringen till varför långvarig kolestas kan ge upphov till olika näringsbrister och bristsymptom (7). A-vitamin och D-vitamin är viktiga för både immunförsvaret och tarmhälsan (10). Brist på något av dessa fettlösliga vitaminer kan ha negativa effekter på tarmslemhinnan (10) och är dessutom associerat med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) (11, 12, 13).
En intressant detalj i sammanhanget är att cirka 70 % av vuxna individer med PSC har samtidig inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) i något skede i sina liv, oftast ulcerös kolit, men även Crohns sjukdom, medan endast cirka 5 % av de med inflammatorisk tarmsjukdom utvecklar PSC (9). De flesta har fått diagnosen inflammatorisk tarmsjukdom, innan de får diagnosen PCS, men inte alltid. I en studie på 32 stycken barn med PSC, så visade det sig att 17 stycken, d.v.s. mer än 50 %, hade inflammatorisk tarmsjukdom (14). Av dessa hade 14 stycken ulcerös kolit och 3 stycken Crohns sjukdom. Åtta av barnen fick diagnosen kronisk leversjukdom innan det fanns några dokumenterade bevis för inflammatorisk tarmsjukdom. Av samtliga barn som ingick i studien, hade endast 8 stycken gulsot när de undersöktes och 15 stycken hade en normal nivå av alkalisk fosfatas (ALP) i serum. Nio stycken barn uppvisade tecken liknande de som förekommer vid autoimmun hepatit.
Eftersom de flesta får diagnosen inflammatorisk tarmsjukdom innan de får diagnosen PCS, är det mycket som tyder på att det mest logiska i detta fall är att titta närmare på tarmen och vad det är som ställer till med oreda där. En trolig förklaring till varför så pass många med inflammatorisk tarmsjukdom utvecklar PCS har med tarmslemhinnans integritet att göra. De inflammatoriska processer som sker i tarmen vid inflammatoriska tarmsjukdomar som ulcerös kolit och Crohns sjukdom, skadar tarmslemhinnan och resulterar i en alltför genomsläpplig tarmslemhinna (15), så kallad läckande tarm. Om tarmbarriären är alltför genomsläpplig, så kan bakterier, jästsvamp, osmält föda och andra skadliga ämnen som normalt ska passera ut ur kroppen med avföringen, istället komma in i blodomloppet via tarmslemhinnan. Förutom att en alltför genomsläpplig tarmslemhinna belastar levern och kan orsaka omfattande skador i detta mångsidiga organ (16, 17, 18), så kan en nedsatt tarmbarriärfunktion bidra till utvecklingen av autoimmuna sjukdomar (19, 20). Autoimmuna sjukdomar kännetecknas av vävnadsskada och förlust av funktion på grund av en immunrespons som riktas mot specifika organ (19).
Gallsyror och tarmen
Sammansättningen i tarmens mikrobiota, d.v.s. de mikroorganismer som lever i tarmen, har stor betydelse för tarmslemhinnans vitalitet och flera sjukdomar har kopplats till förändringar i mikrobiotapopulationerna eller till reducering av mikrobiotans mångfald (10, 15). Idag är det allmänt vedertaget att tarmmikrobiotan spelar en viktig roll vid utvecklingen av många kroniska och autoimmuna sjukdomar inklusive inflammatoriska tarmsjukdomar, typ 1-diabetes, reumatoid artrit, allergi, multipel skleros (MS) och fetma (10, 15).
Gallsyror kan ha betydande effekter på mikroorganismer förekommande i tarmen och påverka tarmmikrobiotans sammansättning. Både för lite och för mycket gallsyror kan orsaka obalans i tarmens mikrobiota, så kallad tarmdysbios, vilket då kan ge upphov till en så kallad läckande tarm och därmed resultera i leverbelastning och autoimmuna sjukdomar.
Gallsyrornas effekt på mikroorganismer i tarmen
Gallsyror har både direkta och indirekta antimikrobiella effekter och kan därmed hämma mikrobiell överväxt i tarmen (3). Gallobstruktion (hinder i någon av de gallgångar som transporterar gallsyrainnehållande galla till tunntarmen), resulterar i bakteriell tillväxt och slemhinneskada i tunntarmen som kan leda till translokering av bakterier över epitelbarriären och systemisk infektion (4). Med bakteriell translokering menas att levande bakterier förflyttar sig från mag-tarmkanalen till organ utanför tarmarna, som t. ex. mesenterialkörtlar, lever, mjälte, njurar och blodkärl.
Gallsyrornas effekt på mikroorganismerna i tarmen varierar mellan olika typer och mikroorganismer som är mer motståndskraftiga mot gallsyror kallas för gallsyratoleranta mikrober (21). Medan gallsyror kan hämma tillväxten av vissa mikroorganismer, så kan tillväxten av vissa gallsyratoleranta mikrober såsom Bilophila wadsworthia, Escherichia coli och Listeria monocytogenes istället underlättas av gallsyror, vilket leder till undertryckandet av andra symbiotiska mikrober (3). Även en del probiotiska tarmbakterier kan tolerera gallsyror, såsom vissa stammar av laktobaciller (Lactobacillus) och bifidobakterier (Bifidobacterium) (21). Det är dock viktigt att betona att gallsyrastolerans är ett stamspecifikt drag och inom olika arter finns det en mycket stor variation avseende deras motståndskraft för gallsyror (21).
Fettintag, gallsyror och tarmmikrobiotan
Dieter med en hög fetthalt, så kallad högfettkost, har visats öka utsöndringen av gallsyror hos både människor och djur (22). Eftersom ett högt intag av kostfett ökar utsöndringen av gallsyror, så kommer intag av en högfettkost även att påverka tarmmikrobiotans sammansättning.
Tarmmikrobiotan hos både människor och möss består huvudsakligen av arter tillhörande Firmicutes och Bacteroidetes fyla och förhållandet mellan dessa bakteriefyla anses vara av stor betydelse för hälsan (23, 24). En studie på möss visade att en högfettkost ökar Firmicutes, minskar Bacteroidetes och stör den ekologiska balansen mellan de två dominerande tarmmikroberna (24). Liknande förändringar i tarmens mikrobiota, med en ökning i Firmicutes och en minskning i Bacteroidetes, efter intag av högfettkoster och så kallad västerländsk kost (hög fetthalt/hög sockerhalt), har även observerats i andra musmodeller (25, 26, 27). Dessa förändringar i tarmmikrobiotan, med en ökning i Firmicutes och en minskning i Bacteroidetes, liknar de som kan ses vid antibiotikabehandling med bredspektrumantibiotikumet Ciprofloxacin (23). Medan behandling med enskilda antibiotikum har liten effekt på gallsyrasammansättningen i tjocktarmen, så resulterar behandling med antibiotikakombinationer i markant ökade koncentrationer av konjugerade primära gallsyror och minskade koncentrationer av sekundära gallsyror i tjocktarmen (23). Att koncentrationen av sekundära gallsyror i tjocktarmen minskar, beror helt enkelt på att behandling med antibiotikakombinationer hämmar bakteriemedierad bildning av sekundära gallsyror (23).
Fettintag, gallsyror och tarmhälsa
Huruvida de sekundära gallsyrorna minskar eller ökar kan vara av stor betydelse för tarmhälsan. Det finns studier som kopplar gallsyraexponering (till exempel på grund av högfettkost) till cancer i mag-tarmkanalen, särskilt kolorektal cancer, d.v.s. cancer i tjocktarmen och ändtarmen (28, 29, 30). Individer med kolorektala adenom och karcinom uppvisar höga nivåer av sekundära gallsyror i både blod och avföring (31, 32, 33).
För att få en mer detaljerad förståelse för de mekanismer varigenom kostfett påverkar tjocktarmscancer, undersöktes effekten av typ och mängd fett på gallsyramönster i galla och avföring hos råttor (34). Råttorna matades först med en diet innehållande olika procentandelar majsolja eller ister och injicerades sedan med DMH (ett ämne som används för att inducera tjocktarmscancer i djurmodeller). Förutom att man tog prover på råttornas galla och avföring, undersöktes deras organ inklusive tarmar. Studien visade att den biliära och fekala utsöndringen av gallsyror var högre hos råttor som matades med dieter innehållande 20 % majsolja eller 20 % ister än de som fick 5 % majsolja eller 5 % ister. Med andra ord så resulterade ett högre fettintag i en högre gallsyrautsöndring i både galla och avföring. Biliär utsöndring av cholsyra, β-muricholsyra, ursodeoxicholsyra och deoxicholsyra var högre i råttor som matades med en diet innehållande 20 % majsolja eller 20 % ister, än hos råttor som fick en diet innehållande 5 % majsolja eller 5 % ister. Ett högt fettintag (20 % majsolja eller ister) associerades dessutom med en ökad utsöndring av fekal deoxicholsyra, litocholsyra och 12-ketodeoxicholsyra. Vidare kan nämnas att råttorna som matades med en diet innehållande 20 % majsolja eller ister och behandlades med DMH (ett ämne som används för att inducera tjocktarmscancer i djurmodeller), hade en högre incidens av tjocktarmstumörer liksom fler antal tjocktarmstumörer per råtta, än råttorna som fick en diet innehållande 5 % majsolja eller ister. Medan typen av fett (majsolja eller ister) inte hade något större inflytande på incidensen av tjocktarmstumörer vid en fettnivå på 20 %, så sågs en något högre incidens av tjocktarmstumörer hos råttorna som matades med en diet innehållande 5 % majsolja, än hos de råttor som fick 5 % ister. Av de råttor som matades med en diet innehållande 5 % majsolja utvecklade 36 % tjocktarmstumörer, vilket är att jämföra med 17 % av de råttor som matades med en diet innehållande 5 % ister. Av råttorna som utfodrades med en diet innehållande 20 % majsolja eller lika stor procentandel ister, så var incidensen av tjocktarmstumörer 64 % för majsolja och 67 % för ister.
Även om högfettkost kan ha en negativ effekt på tarmhälsan, är det också viktigt att betona att många individer med tidigare tarmproblem, upplever en tydlig förbättring av sina tarmbesvär när de äter enligt LCHF (low-carb, high-fat), eftersom de då utesluter eller minskar sitt intag av andra ämnen som kan ställa till det i tarmen såsom t.ex. växtfibrer eller sockerarter.
Gallsyror och sköldkörteln
Sköldkörteln är ett fjärilsformat organ som sitter på halsens framsida och producerar hormoner som reglerar kroppens ämnesomsättning. Vad många kanske inte är medvetna om är att gallsyror kan påverka sköldkörtelfunktionen. Låt oss titta närmare på hur och på vilket sätt.
Sköldkörtelhormoner metaboliseras genom glukuronidering, sulfatering och dejodinering, där den senare är den viktigaste metaboliseringsvägen (35). Dejodinering förutsätter dejodinaser, vilket är enzymer vars enzymatiska verkan är att avspjälka jod från ett substrat, t.ex. jodtyroniner (ett samlingsnamn för jodinnehållande hormoner som produceras i sköldkörteln). De tre enzymer som katalyserar dejodinering är jodtyronin dejodinas av typ 1 (D1), typ 2 (D2) och typ 3 (D3). D2 är det huvudsakliga enzym som omvandlar det mindre aktiva sköldkörtelhormonet T4 (tyroxin) till det aktiva sköldkörtelhormonet T3 (trijodtyronin) (5). Både primära och sekundära gallsyror ökar D2-aktiviteten (5).
Detta innebär inte nödvändigtvis att det är gynnsamt för dem med hypotyreos (underfunktion i sköldkörteln) att konsumera högfettdieter, i syfte att främja utsöndringen av gallsyror som ökar D2-aktiviteten. Som nämnts ovan så kan höga nivåer av gallsyror ha en ogynnsam effekt på tarmmikrobiotans sammansättning. Tarmens mikrobiota kan i sin tur påverka sköldkörteln på flera olika sätt, bland annat kan en obalanserad tarmmikrobiota, d.v.s. tarmdysbios, resultera i autoimmuna sköldkörtelsjukdomar samt försvåra upptaget av näringsämnen som är viktiga för sköldkörtelhälsan.
Vikten av balans
Så vad har vi då lärt oss av detta? Jo, att kroppen är sammanhängande enhet och att både för lite och för mycket av ett ämne kan skapa hälsoobalanser. Dessutom kan samma ämne ha olika effekt i olika kroppar, bland annat beroende på individens hälsostatus. Medan en högfettkost kan innebära hälsovinster för vissa, kan den innebära hälsoförluster för andra.
Vi har också kunnat konstatera det faktum att en balanserad tarmmikrobiota och en frisk tarmslemhinna är oerhört viktigt för vår allmänhälsa och att dessa två faktorer kan påverkas av kosten vi konsumerar, även om det naturligtvis finns andra faktorer utöver kosten som också kan ställa till det i tarmen.
Funktionsmedicinsk utvärdering och behandling
Medan den skolmedicinska hanteringen av kolestatiska leversjukdomar av autoimmun karaktär vanligen består av behandling med gallsyran ursodeoxicholsyra (UDCA), eventuellt i kombination med immunosuppressiva läkemedel som t.ex. kortison (7), så försöker man inom funktionsmedicinen ta reda på varför obalans har uppstått och tar sedan fram en individanpassad behandlingsplan utifrån dessa uppgifter. Det kanske beror på en mikrobiell infektion eller födoämnesöverkänslighet som ställer till det i tarmen och på så vis främjar en autoimmun reaktion. För att stötta levern är det möjligt att man föreslår extrakt av gurkmeja. Det gula pigmentet kurkumin i gurkmeja har nämligen visats ha en leverskyddande effekt vid kolestas, bland annat genom att återställa gallsyrahomeostasen och motverka inflammatoriska responser (36).
Funktionsmedicinska laboratorietester för utvärdering av tarmhälsan
För den som vill titta närmare på sin tarmhälsa finns bland annat ett laboratorietest som heter Comprehensive Digestive Stool Analysis 2.0/Parasitology (CDSA 2.0/P), vilket är ett omfattande mag-tarmtest som bland annat ger information om sekundära gallsyror, tarmmikrober och inflammation.